Alkilasi pada senyawa karbonil

Alkilasi Enolat

Salah satu reaksi yang paling penting dari enolat adalah alkilasi oleh adanya perlakuan dengan alkil halida. Reaksi ini sangat berguna untuk tujuan sintesis karena memungkinkan pembentukan ikatan karbon-karbon baru, yaitu menggabungkan dua senyawa yang lebih kecil menjadi molekul yang lebih besar. Alkilasi terjadi bila anion enolat yang nukleofilik bereaksi dengan alkil halida yang elektrofilik dan memaksa keluar ‘leaving group’ melalui mekanisme SN2. Reaksi dapat terjadi pada atom oksigen enolat atau karbon alfa, tetapi secara normal terjadi pada atom karbon.

Sintesis Ester Malonat

Sintesis ester malonat merupakan salah satu reaksi alkilasi karbonil yang terkenal dan tertua dan merupakan metoda yang bagus untuk membuat asam asetat yang tersubstitusi α dari alkil halida.

1. ENOLAT KARBANION

Enol (juga disebut sebagai alkenol) adalah alkena yang mempunyai gugus hidroksil yang melekat pada karbon berikatan rangkap dua. Enol dan senyawa karbonil (seperti keton dan aldehida) sebenarnya adalah isomer; ini dikenal sebagai tautomerisme keto-enol: Bentuk enol ditunjukkan pada gambar sebelah kiri. Biasanya ia tidak stabil dan berubah dengan cepat menjadi bentuk keto (keton) pada gambar sebelah kanan. Hal ini dikarenakan oksigen lebih elektronegatif daripada karbon, sehingga oksigen membentuk energi ikatan rangkap yang lebih kuat. Ikatan ganda karbon-oksigen (karbonil) lebih kuat dua kali lipat daripada ikatan tunggal karbon-oksigen, namun ikatan ganda karbon-karbon lebih lemah daripada dua ikatan tunggal karbon-karbon. .(Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas)

Hanya dalam senyawa 1,3-dkarbonil dan 1,3,5-trikarbonil yang memiliki bentuk enol yang stabil. Hal ini disebabkan oleh resonansi dan ikatan hidrogen antarmolekul yang terjadi pada bentuk enol dan tidak mungkin terjadi pada bentuk keto. Oleh karenanya, pada kesetimbangan, lebih dari 99% molekul propanadial (OHCCH2CHO) berbentuk monoenol. Persentase tersebut lebih rendah untuk keton 1,3-aldehida dan diketon. Enol (dan enolat) merupakan zat antara yang penting pada banyak reaksi organik.

1.1 Ion Enol

Perkataan enol dan alkenol adalah akronim dari alkena (-ena) dan alkohol (-ol).Ketika gugus hidroksil (−OH) pada sebuah enol melepaskan ion hidrogen (H+), akan terbentuk enolat yang bermuatan negatif: Enolat hanya akan terdapat pada kondisi yang bebas asam Brønsted karena secara umum enolat bersifat sangat basa.(Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas)

Senyawa 1,3-dikarbonil dan 1,3,5-trikarbonil sedikit asam karena adanya stabilisasi resonansi yang kuat yang terjadi ketika satu atom hidrogen dilepaskan (dari bentuk keto maupun enol). Resonansi enol memiliki analogi yang sama yang digunakan untuk menjelaskan keasaman fenol, yakni terjadi delokalisasi muatan negatif ion enolat ke karbon alfa. Ion-ion enolat ini sangatlah berguna dalam sintesis senyawa alkohol dan karbonil yang rumit. Ia sangat berguna karena karbon-α gugus enolat bersifat nukleofilik.(Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas)

Pada keton (sejenis karbonil) dengan hidrogen-α yang asam pada kedua karbon di sebelah gugus karbonil, selektivitas deprotonasi dapat dicapai untuk mendapatkan enolat yang kita inginkan. Pada temperatur rendah (-78 °C, yakni dengan penangas es kering), pelarut aprotik, dan basa seperti LDA, proton “kinetik” dapat dilepaskan. Proton “kinetik” adalah proton yang secara sterik lebih mudah dijangkau. Di bawah kondisi termodinamik (temperatur yang lebih hangat, basa lemah, dan pelarut protik), kesetimbangan terjadi antara keton dengan dua enolat yang memungkinkan. Enolat yang difavoritkan diistilahkan sebagai enolat “termodinamik” dan difavoritkan karena ia memiliki aras energi yang lebih rendah dari enolat yang dimungkinkan lainnya.(Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas)

Enols dan Anion enolat: Proses dimana sebuah atom hidrogen terikat pada atom karbon karbonil α sebuah senyawa (di-hidrogen atom α) bergerak ke atom oksigen karbonil dikenal sebagai enolisasi atau-enol tautomerisme keto. Karbonil isomerik dan struktur enol adalah tautomers. The Besarnya enolisasi tergantung pada keasaman-proton – lebih asam di-proton, yang lebih mungkin yang enolisasi dan karenanya konstanta kesetimbangan untuk tautomerisme K T akan lebih tinggi. Biasanya, bentuk karbonil lebih disukai, namun faktor struktural dapat secara signifikan mempengaruhi K T antara keto dan bentuk enol dikatalisis oleh asam dan dasar. Dalam air asam, protonasi cepat gugus karbonil terjadi pertama, yang diikuti dengan penghapusan α-proton oleh air di tingkat mengendalikan langkah menuju ke enol. (Prof. Santosh Gharpure Prof Santosh Gharpure )

Pada kondisi dasar, abstraksi dari atom hidrogen-α adalah tingkat awal pengendali. langkah. Proton abstraksi dari pelarut menyelesaikan proses enolisasi. Seperti dapat dilihat, proses ini pada dasarnya reaksi asam-basa dan melibatkan keseimbangan. senyawa Karbonil jauh lebih asam (kita jelas mengacu Bronsted keasaman) dari Analog hidrokarbon mereka. enolat anion adalah dari dasar dan senyawa karbonil konjugasi adalah resonansi stabil. Hal ini juga dapat bertindak sebagai nukleofil – fakta ini dalam adalah dasar dari reaktivitas mereka dalam berbagai reaksi antara dari alkilasi, reaksi aldol lebih reaksi iodoform kompleks. Ide umum sebuah nilai-nilai berbagai asam karbon akan membantu kita untuk memahami reaksi-reaksi yang lebih baik dan juga akan memungkinkan kita untuk memutuskan apa dasar dapat digunakan untuk deprotonasi diberikan proton dalam kondisi tertentu. tergantung pada sumber sedikit variasi dalam jumlah yang mungkin sedemikian rupa sehingga keseimbangan akan hampir secara eksklusif terhadap enolat.(Kami menyebutnya sebagai deprotonasi dalam kondisi kinetik.) (Prof. Santosh Gharpure Prof Santosh Gharpure )

Ada satu faktor lagi yang kita perlu diingat sebelum kita melangkah lebih jauhuntuk deprotonasi aseton? Ideally Idealnya berbicara, ya, asalkan kita kebasaan hanya ke rekening. pKa of conjugate acid is more pKa asam konjugat lebih dibandingkan dengan proton untuk dicabut. Namun, satu lagi aspek kita harus khawatir tentang adalah nucleophilicity – Meli atau Buli juga nukleofil yang baik seperti Grignard reagen. Jadi mereka biasanya tidak digunakan untuk deprotonasi melainkan non-nukleofilik, LDA besar (diisopropilamida lithium) atau LiHMDS (hexamethyldisilazide lithium) adalah lebih sering digunakan. Kita harus melihat pada C = O juga. Karena polarisasi ikatan C = O, itu dapat bertindak sebagai elektrofil di pusat karbon atau sebagai nukleofil (atau dasar) melalui oksigen atau α-karbon (Prof. Santosh Gharpure Prof Santosh Gharpure )

1.2 Keberadaan alami

Vitamin C adalah sejenis asam gula yang mengandung ikatan enol. Ia dapat melepaskan proton seperti pada gambar di bawah (sehingga bersifat asam): .(Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas)

1.3 Kinetika dan Termodinamika enolat

Generasi enolat keton adalah pada kali menantang karena mereka menimbulkan masalah dalam keton dapat memiliki proton enolizable di kedua sisi karbonil kelompok. Masalahnya tidak begitu banyak bila satu sisi keton tidak memiliki proton enolizable (acetophenone misalnya) atau keton adalah simetris (misalnya 3-pentanone). Masalah sebenarnya adalah dengan keton tidak simetris di mana proton enolizable yang hadir pada Sisi. Untuk reaksi yang sukses, kita harus mengontrol sisi enolat terbentuk. Jika salah satu dari dua proton secara signifikan lebih asam, pembentukan enolat selektif adalah lurus ke depan. Misalnya dalam kasus acetoacetate etil, ada dua jenis enolizable protons. Namun, hanya satu dari dua proton adalah terdeprotonasi pertama (Prof. Santosh Gharpure Prof Santosh Gharpure )

Prinsip ini dapat diperpanjang lebih jauh dimana perbedaan dalam keasaman dari proton. di kedua sisi ini tidak diucapkan. dua enolat yang mungkin seperti yang ditunjukkan. Sekarang enols dan enolat adalah alkena dan karenanya semakin menggantinya, semakin stabil akan. Jadi, ketika kesetimbangan adalah mungkin, enolat lebih stabil akan membentuk. Hal ini dimungkinkan jika tersedia sumber proton, dalam hal ini yang sedikit berlebihan keton itu sendiri dapat bertindak sebagai sumber proton. Sekarang bandingkan situasi dimana kami menggunakan yang kuat, basis besar seperti LDA. LDA is too LDA terlalu menghambat dan menyerang paling tidak terhalang ikatan α CH ke grup karbonil. Ini juga suka untuk menyerang asam CH obligasi lebih dan ikatan CH pada diganti karbon kurang memang Selain itu, statistik membantu dengan proton lebih hadir pada kurang diganti atom karbon Faktor-faktor ini mengkombinasikan dan memastikan bahwa kita membentuk diganti kurang enolat (Prof. Santosh Gharpure Prof Santosh Gharpure )

sebagai produk utama yang disediakan kami tidak mengijinkan ekuilibrium yang akan dicapai yang akan mengarah pada pembentukan enolat lebih stabil. Hal ini dapat dicapai dengan mengendalikan beberapa hal – suhu biasanya dipertahankan pada -78. reaksi biasanya kali pendek dan menggunakan kelebihan dasar dibandingkan dengan keton pada semua waktu yang dapat dengan mudah dicapai dengan menambahkan keton drop-bijaksana untuk basis. Enolat ini yang dibentuk lebih cepat (Prof. Santosh Gharpure Prof Santosh Gharpure )

1.4 Reaksi dari enolat:

Enolat adalah nukleofil dan dengan demikian dapat bereaksi dengan berbagai electophiles. Tergantung pada jenis elektrofil digunakan kita memiliki kelas yang berbeda reaksi

a. Reaksi aldol:

Sebelumnya, di bawah kondisi dasar yang kita akan bentuk enolat. Berdasarkan pKa dari siapa pun, Anda akan menyadari bahwa pembentukan enolat tidak akan lengkap (hidroksida tidak kuat dasar cukup untuk memastikan deprotonasi lengkap) dan sebagian besar keseimbangan akan terhadap aldehida dan natrium hidroksida. Dengan demikian, hanya sejumlah kecil dari enolat nukleofilik terbentuk. Enolat yang terbentuk akan bereaksi dengan asetaldehida yang molekul yang tidak enolized untuk membentuk alkoksida tersebut. alkoksida ini akan terprotonasi oleh air yang awalnya dibentuk pada langkah pertama. The product of this step is a Hasil dari langkah ini adalah yang mengandung senyawa aldehida (‘sedang dioperasikan pada poros’) serta sebuah hidroksil (‘ol’) kelompok yang nama umum adalah ‘aldol’. Namun nama itu aldol digunakan untuk seluruh kelas reaksi melibatkan suatu enolat dan senyawa karbonil Perhatikan bahwa katalis basa (hidroksida ion) adalah regenerasi di langkah terakhir, jadi ini memang merupakan proses katalitik. (Prof. Santosh Gharpure Prof Santosh Gharpure )

Secara umum, dalam reaksi konsentrasi dasar harus dikontrol. With higher Dengan lebih tinggi dehidrasi produk aldol akan terjadi lebih mudah karena pembentukan konjugasi stabil senyawa karbonil tidak jenuh. penghapusan ini adalah contoh dari Kondensasi aldol Salah satu cara untuk memastikan bahwa produk aldol aldol kondensasi bukan produk dari adalah diperoleh adalah dengan menggunakan kondisi kinetik dibahas sebelumnya untuk melakukan reaksi aldol. Reaksi aldol dapat dikatalisis dalam kondisi asam juga. Namun, dalam kondisi ini biasanya produk kondensasi aldol diperoleh yaitu dehidrasi produk aldol awal berlangsung cepat. Untuk diskusi mekanistik, mari kita pertimbangkan contoh cyclopentanone dengan asam. Dalam media asam, keton tautomerizes nya Para enols jauh kurang nukleofilik daripada enolat Namun, protonasi oksigen karbonil membuat akseptor lebih baik (elektrofil) dari keton unprotonated! (Prof. Santosh Gharpure Prof Santosh Gharpure )

b. Claisen kondensasi atau reaksi:

Generasi enolat dan selanjutnya reaksi tidak terbatas pada keton dan aldehida. Bahkan proton α untuk ester kelompok fungsional asam cukup dan dapat terdeprotonasi dengan dasar untuk membentuk enolat. Enolat ini adalah nukleofilik dan dapat bereaksi dengan berbagai karbonil ester bisa sendiri bertindak sebagai elektrofil. Jadi, etil bila bereaksi dengan natrium etoksida mengarah pada pembentukan β-keto ester, yaitu etil acetoacetate. (Prof. Santosh Gharpure Prof Santosh Gharpure )

Reaksi ini dikenal sebagai reaksi Claisen atau kondensasi Claisen. condensation involves kondensasi melibatkan serangkaian ekuilibria. Semua kesetimbangan adalah bergeser ke arah produk karena stabilitas dari anion dari yang diperoleh sendiri oleh acidifying reaksi. Cara lain untuk menggeser kesetimbangan ke kanan adalah untuk menyaring off alkohol dengan-produk seperti yang terbentuk. Pembentukan enolat pada langkah awal yang terpisah dari reaksi dengan menggunakan basa kuat dan kemudian bereaksi dengan asil klorida juga meningkatkan hasil dari β-keto ester. Ini jauh lebih baik metode banyak terutama untuk mempersiapkan produk campuran ester kondensasi yang biasanya menghasilkan campuran produk. (Prof. Santosh Gharpure Prof Santosh Gharpure )

c. Reaksi Dieckmann

Molekul kondensasi intra diesters menuju pembentukan siklik β-keto ester dikenal sebagai reaksi Dieckmann. Reaksi ini secara mekanis mirip dengan Claisen reaksi dan ini terutama bermanfaat dalam pembentukan lima dan enam beranggota cincin. Catatan: Sangat penting untuk diingat bahwa sama seperti reaksi aldol dan reaksi Claisen Dieckmann adalah reaksi reversibel. (Prof. Santosh Gharpure Prof Santosh Gharpure )

d. Alkilasi Enolat:

Enolat dari aldehida, keton dan ester biasanya mengalami kondensasi reaksi karena mereka juga mengandung sebuah gugus karbonil elektrofilik. Pembentukan enolat anion jauh lebih lancar ketika dua kelompok yang berdekatan dapat menstabilkan muatan negatif. Jenis senyawa yang sering disebut sebagai senyawa metilen aktif – mereka. pKa memiliki nilai yang kurang dibandingkan dengan air dan alcohol. enolat dihasilkan dari senyawa metilen aktif sangat nukleofilik dan dapat mudah alkilasi dengan berbagai alkil halida (elektrofil). Ketika dua atom hidrogen asam yang hadir pada atom karbon yang sama, mono-dan dialkylation keduanya mungkin. Produk yang diperoleh merupakan fungsi sederhana kuantitas reaktan yang digunakan. Dialkylation atau alkilasi berturut-mono dengan dua yang berbeda β-keto pemakan menjalani dekarboksilasi melalui asam β-keto yang sesuai yang sangat meningkatkan utilitas mereka dalam sintesis organik. Produk setelah dekarboksilasi adalah dasarnya mirip dengan yang diperoleh pada alkilasi enolat keton yang sesuai. (Prof. Santosh Gharpure Prof Santosh Gharpure ). 

Permasalahan :

1. Enol (juga disebut sebagai alkenol) adalah alkena yang mempunyai gugus hidroksil yang melekat pada karbon berikatan rangkap dua. Enol dan senyawa karbonil (seperti keton dan aldehida) sebenarnya adalah isomer; ini dikenal sebagai tautomerisme keto-enol: Biasanya ia tidak stabil dan berubah dengan cepat menjadi bentuk keto (keton).  Apahal yang menyebabkan tidak stabilnya senyawa yang terbentuk tersebut sehingga ia akan berubah dengan cepat menjadi bentuk keto?

2. Pada keton (sejenis karbonil) dengan hidrogen-α yang asam pada kedua karbon di sebelah gugus karbonil, selektivitas deprotonasi dapat dicapai untuk mendapatkan enolat yang kita inginkan. Bagaimana cara agar bisa mendapatkan selektivitas deprotonasi sesuai dengan yang kita inginkan? Selektivitas deprotonasi yang bagaimana yang baik untuk enoat tersebut?

3. Pada reaksi alkilasi, mengapa atom C alfa saja yang dapat berikatan dengan atom C yang berikatan dengan alkil halida?