Reaksi kondensasi pada senyawa karbonil

1. Kondensasi Aldol

Kondensasi aldol adalah sebuah reaksi organik antara ion enolat dengan senyawa karbonil , membentuk β-hidroksialdehida atau β-hidroksiketon dan diikuti dengan dehidrasi, menghasilkan sebuah enon terkonjugasi.

 Kondensasi aldol sangatlah penting dalam sintesis organik karena menghasilkan ikatan karbon-karbon dengan baik. Kondensasi aldol umumnya didiskusikan pada pelajaran kimia organik tingkat universitas. Dalam bentuk yang biasa, ia melibatkanadisi nukleofilik sebuah enolat keton ke sebuah aldehida, membentuk β-hidroksi keton, atau sebuah "aldol" (aldehida + alkohol), sebuah unit struktural yang dijumpai pada molekul alami dan obat-obatan.

Nama kondensasi aldol juga umumnya digunakan untuk merujuk reaksi aldol itu sendiri yang dikatalisasi oleh aldolase (terutama dalam biokimia). Namun reaksi aldol sebenarnya bukanlah sebuah reaksi kondensasi karena ia tidak melibatkan pelepasan molekul yang kecil.

Reaksi antara keton dengan aldehida (kondensasi aldol silang) atau antara dua aldehida juga dinamakan Kondensasi Claisen-Schmidt. Nama reaksi ini berasal dari Rainer Ludwig Claisen dan J. G. Schmidt yang secara terpisah mempublikasi topik ini pada tahun 1880 dan 1881. 

2. Mekanisme

Bagian pertama reaksi ini adalah sebuah reaksi aldol, sedangkan bagian kedua reaksi ini adalah reaksi dehidrasi. Dehidrasi dapat diikuti oleh dekarboksilasi ketika terdapat sebuah gugus karboksil yang aktif. Produk adisi aldol dapat didehidrasi via dua mekanisme, yakni mekanismeenolatyang menggunakanbasa kuat dan mekanisme enol yang menggunakan katalis asam.

Mekanisme enolat:

Mekanisme enol:

3. Jenis-jenis Kondensasi

Adalah penting untuk membedakan kondensasi aldol dari reaksi adisi senyawa karbonil lainnya.

• Ketika basa yang digunakan adalah amina dan senyawa hidrogen aktifnya mampu mengaktivasi reaksi, reaksi ini dinamakan kondensasi Knoevenagel.
• Dalam reaksi Perkin, aldehida bersifat aromatik dan enolat dihasilkan dari sebuah anhidrida..
• Kondensasi Claisen melibatkan dua senyawa ester.
• Kondensasi Dieckmann melibatkan dua gugus ester pada molekul yang sama dan menghasilkan senyawa siklik
• Reaksi Henry melibatkan sebuah aldehidadan senyawa nitro alifatik.
• Anulasi Robinson melibatkan keton α,β-takjenuh dan sebuah gugus karbonil
• Pada reaksi Guerbet, sebuah aldehida, yang dihasilkan secara in situ dari alkohol, berswakondensasi membentuk alkohol dimer.

4. Proses Aldoks

 Dalam bidang industri, proses Aldok yang dikembangkan oleh Royal Dutch Shell dan Exxon mengubah propilena dan syngassecara langsung menjadi 2-etilheksanol via hidroformilasi menjadi butiraldehida, kondensasi aldol menjadi 2-etilheksenal dan akhirnya hidrogenasi ^[11].

Dalam satu kajian, krotonaldehida secara langsung diubah menjadi 2-etulheksanal dalam sebuah sistem paladium / amberlis / karbon dioksida superkritis ^[12]:

5. Ruang Lingkup

etil 2-metilasetoasetat dan kamfolenat aldehida bereaksi dengan kondensasi aldol.^[13] Prosedur sintetik ini^[14] umumnya dijumpai pada tipe reaksi ini. Pada proses ini, selain pelepasan air, etanol dan karbondioksida juga dilepaskan pada dekarboksilasi.

Etil glioksilat 2 dan dietil 2-metilglutakonat 1bereaksi menghasilkan asam isoprenetrikarboksilat 3 dengan natrium etoksida. Produk reaksi ini sangat tidak stabil dan akan melepaskan karbon dioksida, diikuti dengan reaksi sekunder lainnya. Ketidakstabilan ini diduga diakibatkan oleh terikan sterik yang dihasilkan oleh gugus metildan gugus karboksilat pada struktur cis-dienoid.^[15]

Kadang kala kondesasi aldol terdapat pada reaksi multitahap atau pada siklus katalitikseperti pada gambar di bawah:^[16]

Dalam reaksi ini, sebuah alkunal 1 diubah menjadi sikloalkena 7 dengan sebuah katalis rutenium dan kondensasi terjadi pada zat antara 3 sampai 5. Bukti pendukung mekanisme reaksi ini didasarkan pada penandaan isotopik.^[17]

Reaksi antara menton (senyawa kimia) dan anisaldehida sangat rumit karena pemerisaian sterik gugus keton. Larutan menggunakan basa kuat seperti kalium hidroksida dan pelarut yang sangat polar seperti DMSO pada reaksi di bawah:^[18]:

Oleh karena epimerisasi melalui sebuah ion umum enolat (zat antara A), produk reaksi mempunyai konfigurasi cis (R,R) dan bukannya trans (R,s) seperti yang ada molekul awal reaksi. Oleh karena hanya isomer cis yang mengendap dari larutan, produk ini dihasilkan secara eksklusif. 

Reaksi kondensasi karbonil terjadi antara dua reaktan yang mengandung karbonil, salah satunya harus memiliki atom alpha-hidrogen. Langkah pertama dari reaksi melibatkan penghilangan atom alfa-hidrogen oleh basis. Pada langkah kedua, anion enolat yang dihasilkan dari penghapusan ini menyerang karbonil karbon dari molekul reaksi kedua.Pada langkah terakhir dari reaksi, proton ditransfer ke intermediet tetrahedral yang terbentuk pada langkah kedua, meskipun dalam beberapa kasus produk yang hasilnya kemudian dapat mengalami dehidrasi.

Pentingnya reaksi kondensasi karbonil terhadap kimia organik sintetik muncul dari sejumlah besar kombinasi senyawa karbonil yang dapat digunakan dalam reaksi tersebut. Aldehida atau keton dapat digunakan dalam kondensasi aldol sederhana untuk menghasilkan β -hidroksi aldehid, β -hidroksi keton, atau produk dehidrasi mereka. Campuran aldehida, keton, atau keduanya, dapat digunakan dalam larutan kondensasi aldol. Kondensasi aldol internal dapat terjadi pada senyawa yang mengandung dua gugus karbonil yang sesuai. Kondensasi seperti Aldol dapat terjadi antara aldehid dan berbagai senyawa yang mengandung atom alpha-hidrogen asam, termasuk dietil malonat, asetat anhidrida, nitril dan senyawa nitro. Ester dapat digunakan dalam kondensasi Claisen dan 1,6 dan 1,7 diester dapat menimbulkan kondensasi internal, yang disebut cyclizations Dieckmann. Reaksi yang terkait meliputi reaksi Michael, di mana senyawa karbonil α ,β tidak jenuh direaksikan dengan anion enolat; dan reaksi enamel Stork, di mana sebuah enamine menambah keton α , β- tak jenuh.

Sebelum meninjau reaksi kondensasi karbonil, mari kita lihat dua struktur yang penting dalam memahami perilaku gugus karbonil dalam reaksi kondensasi. Proton alfa (proton yang melekat pada karbon yang berdekatan dengan karbonil) relatif bersifat asam (pKa ≈ 20) karena stabilisasi resonansi dari basa konjugat. Atom hidrogen yang melepaskan dari α-karbon memiliki kemungkinan yang baik untuk disambungkan kembali ke oksigen negatif sebagian daripada karbon. Oleh karena itu, aldehida dan keton ada dalam larutan sebagai campuran dua isomer, bentuk keto , dan bentuk enol (mewakili alkohol tak jenuh - ene = ikatan rangkap, ol = alkohol). Kedua isomer, yang hanya berbeda dalam penempatan proton (dan ikatan rangkap) disebut tautomers .Kesetimbangan antara tautomers terletak jauh ke sisi keto membuat bentuk keto lebih termodinamik lebih disukai daripada enol. Proses interkonversi dari keto ke enol tautomer (diperlihatkan di bawah) disebut enolisasi , atau, kurang spesifik, tautomerisasi . Enol adalah perantara penting dalam banyak reaksi aldehida dan keton termasuk reaksi kondensasi karbonil.

Reaksi kondensasi karbonil terjadi antara dua mitra karbonil dan melibatkan penambahan nukleofilik dan substitusi-α. Satu karbonil dikonversi menjadi basa menjadi ion enolat nukleofilik, yang kemudian ditambahkan ke gugus karbonil elektrofilik dari senyawa kedua.Akibatnya, molekul pertama mengalami substitusi-α, sedangkan molekul kedua mengalami penambahan nukleofilik.

Kondensasi aldol adalah reaksi yang terjadi antara dua aldehid atau keton. Reaksi Aldol bersifat reversibel - awalnya menghasilkan β-hidroksi aldehida / keton dan kemudian produk-produk tidak jenuh α, β setelah dehidrasi. Ketika aldehid bereaksi dengan kondensasi aldol, ia bertindak baik sebagai elektrofil (dalam bentuk keto) dan nukleofil (dalam bentuk enol atau enolat). Misalnya, ketika asetaldehida diperlakukan dengan sejumlah katalis basa, dihasilkan ion enolat. Ion enolat lebih nukleofilik daripada enol karena bermuatan negatif. Ion enolat nukleofilik dapat bereaksi dengan gugus karbonil (elektrofil) dari molekul acetaldehida lain.Kedua spesies berada dalam labu yang sama yang berarti bahwa semua acetaldehyde tidak diubah menjadi enolate ion dan produk yang dihasilkan adalah 3-hydroxybutanal, yang mengandung gugus fungsi alkohol dan aldehida. Senyawa jenis ini disebut aldol , dari aldehida dan alkohol.

Dua dari empat reaksi umum gugus karbonil - substitusi karbonil dan substitusi α - berlangsung di bawah kondisi dasar dan melibatkan enolat-ion intermediet. Reaksi substitusi alfa membutuhkan padanan penuh dari basa kuat dan biasanya dilakukan sehingga senyawa karbonil dengan cepat dan benar-benar diubah menjadi ion enolatnya pada suhu rendah. Di sisi lain, reaksi kondensasi karbonil hanya memerlukan jumlah katalitik dari basa yang relatif lemah daripada setara penuh sehingga sejumlah kecil ion enolat dihasilkan dengan adanya senyawa karbonil yang tidak bereaksi. Setelah kondensasi terjadi, katalis dasar dibuat kembali.

Aldehida β-hidroksi atau keton yang terbentuk dalam reaksi aldol dapat dengan mudah didehidrasi untuk menghasilkan produk-produk tak jenuh α, β, atau enon terkonjugasi - air mengembun keluar dari reaksi ketika produk enon terbentuk.

Kondensasi aldol paling berguna jika kita hanya menggunakan satu jenis aldehida atau keton.Campuran kondensasi aldol antara dua aldehid atau keton yang berbeda umumnya memberikan campuran dari keempat kemungkinan produk karena kita tidak dapat dengan mudah mengontrol yang akan bertindak sebagai nukleofil dan yang akan bertindak sebagai elektrofil.Namun, reaksi campuran dapat berhasil jika salah satu dari dua molekul dalam donor yang sangat baik (sangat asam α-hidrogen - etil asetoasetat, misalnya) atau jika dapat bertindak hanya sebagai elektrofil (akseptor) karena tidak adanya α -hidrogen - benzaldehid atau formaldehida, misalnya.

Kondensasi aldol intramolekul dari 1,4 dan 1,5 diketon juga memberikan cara untuk membuat cincin beranggota lima dan enam. Sebagai contoh, perlakuan dasar 2,5-hexanedione menghasilkan produk siklopentenon. Mekanisme reaksi aldol intramolekul mirip dengan reaksi intermolekuler.Satu-satunya perbedaan adalah bahwa kedua donor anion karbonil nukleofilik dan akseptor karbonil elektrofilik sekarang berada dalam molekul yang sama.

Reaksi aldol sangat berguna dalam sintesis.Kapanpun molekul target mengandung β-hidroksi aldehida / keton atau gugus fungsi enon terkonjugasi, itu mungkin berasal dari reaksi aldol.

Kondensasi Claisen adalah kondensasi karbonil yang terjadi antara dua komponen ester dan memberikan produk β-keto ester. Kondensasi Claisen mirip dengan kondensasi aldol, tetapi bukannya aldehid yang bertindak sebagai elektrofil dan nukleofil, ester bertindak sebagai elektrofil dan nukleofil. Dalam kasus yang paling sederhana, dua mol etil asetat bereaksi di bawah kondisi dasar untuk menghasilkan β-keto ester, khususnya, etil 3-oksobutanoat, atau ester acetoacetic. Reaksi berlangsung dengan penambahan anion enolat (diciptakan oleh kondisi dasar deprotonasi α karbon) ke gugus karbonil ester lain, diikuti oleh perpindahan ion etoksida (kelompok meninggalkan yang baik).Campuran kondensasi Claisen antara dua ester yang berbeda berhasil hanya ketika salah satu dari dua molekul tidak memiliki hidrogen α asam (misalnya, etil format atau etil benzoat) dan, oleh karena itu, berfungsi hanya sebagai elektrofil (akseptor).

Kondensasi Clasen intramolekul, yang disebutreaksi siklisasi Dieckmann , menghasilkan β-keto ester siklik beranggota lima dan enam yang dimulai dari 1,6 dan 1,7 kali diester. Salah satu dari dua gugus ester diubah menjadi ion enolat, yang kemudian melakukan reaksi substitusi asil nukleofilik pada kelompok ester kedua di ujung lain dari molekul. Hasil produk β-keto ester siklik.

Ketika nukleofil karbon menambah akseptor α, β-unsaturated, reaksi Michael terjadi melalui penambahan konjugasi ke akseptor tak jenuh.Reaksi Michael terbaik terjadi antara donor yang relatif bersifat asam (β-keto ester atau β-diketones) dan akseptor unsaturated α, β yang tidak terganggu. Enamin yang diperoleh dari reaksi keton dengan amina sekunder juga merupakan donor Michael yang baik. Enamin secara elektronik mirip dengan enolat ion dan berperilaku dengan cara yang sama seperti ion enolat. Dalam reaksi Stork , misalnya, sebuah enamina menambah akseptor karbonil α, β-unsaturated dalam urutan tiga langkah untuk menghasilkan keton yang ditambahkan ke senyawa karbonil tak jenuh α, β dengan perpanjangan rantai karbon.

Reaksi kondensasi karbonil banyak digunakan dalam sintesis dan merupakan metode yang paling serbaguna untuk mensintesis molekul kompleks. Reaksi anoda Robinson , yang mengarah pada pembentukan sikloheksanon tersubstitusi, menunjukkan kegunaan reaksi kondensasi karbonil. Ketika β-diketon atau β-ketoester diperlakukan dengan keton α, β-tak jenuh, hasil produk tambahan Michael yang mengalami siklisasi aldol intramolekul. Misalnya, 3-Buten-2-satu bereaksi dengan etil asetoasetat untuk menghasilkan produk samping konjugat Michael (1,5-diketon). Pengobatan dengan natrium etoksida mengubah produk Michael menjadi sikloheksen melalui kondensasi aldol intramolekul. Dalam sistem biologis, reaksi annulation Robinson terjadi selama sintesis hormon steroid tertentu.

Reaksi Aldol terjadi di banyak jalur biologis tetapi sangat umum dalam metabolisme karbohidrat di mana enzim yang disebut aldolase mengkatalisis penambahan ion enolat keton ke aldehida.Contoh reaksi aldolase-katalis terjadi dalam biosintesis glukosa ketika dihidroksioseton fosfat bereaksi dengan gliseraldehida 3-fosfat untuk menghasilkan fruktosa 1,6-bifosfat.

Kondensasi Claisen, seperti reaksi aldol, juga terjadi di sejumlah besar jalur biologis.Kondensasi Claisen adalah mekanisme dimana molekul hidrokarbon yang rumit seperti lipid, lemak, dan steroid disintesis dalam sistem biologis. Misalnya, Asetil koenzim A melakukan fungsi etil asetat, dan rantai panjang lipid dibangun dari unit dua atom karbon.

Nilai besar dari karbonilasi kondensasi adalah bahwa mereka adalah salah satu dari beberapa metode umum untuk membentuk ikatan karbon-karbon, sehingga memungkinkan untuk membangun molekul yang lebih besar dari molekul yang lebih kecil.

Permasalahan:

1. Dalam sintesis dengan menggunakan kondensasi aldol,  dihasilkan 2  tipe produk, yakni aldehida atau keton beta-hidroksi dan aldehida atau keton tak jenuh alfa-beta. Pertanyaannya, kapan suatu reaksi kondensasi aldol menghasilkan 2 tipe tersebut,  bagaimana mekanisme yang terjadi sehingga terjadi kemungkinan 2 tipe produk tersebut? Manakah yang lebih banyak presentase produk yang dihasilkan? 

2. Dalam Reaksi antara keton dengan aldehida (kondensasi aldol silang) manakah yang lebih reaktif sehingga bertindak sebagai penyerang? 

3. Kondensasi aldol paling berguna jika kita hanya menggunakan satu jenis aldehida atau keton. Bagaimana jika kita menggunakan lebih dari satu aldehida dan keton? Apakah akan terjadi reaksi tersebut atau sebaliknya? Mengapa hal itu dapat terjadi?