STEREOCHEMICAL CONSIDERING In PLANNING Synthesis

STEREOCHEMICAL CONSIDERING IN PLANNING SYNTHESIS

(Mempertimbangkan Stereokimia Dalam Merancang Suatu Sintesis)

 Retrosynthetic Strategies

Strategi retrosintetik dibutuhkan karena pemilihan bahan dasar (starting material) untuk reaksi sintesis didasarkan pada reaksi retrosintetik tersebut sekaligus sebagai strategi atau pemandu dalam melakukan reaksi sintesis.

Analisis retrosintetik hanya akan menghasilkan hasil yang bermanfaat jika diarahkan ke beberapa tujuan. Tujuan dasarnya adalah untuk menghasilkan prekursor yang sesuai dengan bahan awal yang tersedia. Kemudian, diarahkan menjadi generasi prekursor yang lebih mudah disintesis daripada target awal; prekursor tersebut cenderung lebih dekat dengan senyawa yang tersedia daripada target awal. Analisis retrosintetik diarahkan untuk penyederhanaan molekuler. Corey telah merumuskan lima jenis strategi utama yang mengarah pada penyederhanaan yang diinginkan yaitu :

1. Functional-group based strategies (strategi berdasarkan gugus fungsi)

2. Topological strategies (strategi berdasarkan topologi)

3. Transform-based strategies (strategi berdasarkan transformasi)

4. Structure-goal strategies (strategi berdasarkan struktur tujuan)

5. Stereochemical strategies (strategi berdasarkan stereokimia)

Stereochemical strategies berfokus pada penghapusan stereocenters (pusat stereokimia) dibawah stereocontrol (kontrol stereokimia). Stereocontrol dapat dicapai melalui kontrol mekanistik atau kontrol substrat. Rekoneksi dilakukan untuk memindahkan stereocenter dari rantai alifatik (sulit untuk diperkenalkan) ke dalam cincin (jauh lebih mudah dikenali).

7.2 Approaches to Planning Practical Organic Syntheses

Permasalahan dalam sintesis pada dasarnya adalah masalah dalam desain dan perencanaan. Mengingat sintesis hanya menghasilkan 1 senyawa organik tertentu, dimana senyawa target telah didefinisikan secara tepat, baik sebagai struktur maupun stereokimia. Maka selalu ada berbagai cara agar tujuan tersebut dapat dicapai yaitu melalui penggunaan bahan awal yang sama atau yang berbeda.

A. Methodology (Metode)

Metodologi umum dalam perencanaan sintesis melibatkan dua langkah, yaitu (1) Mempertimbangkan berbagai cara yang memungkinkan kerangka karbon yang diinginkan dapat dibangun, baik dari molekul yang lebih kecil atau oleh perubahan pada beberapa kerangka yang ada. (2) Mempertimbangkan pembentukan gugus fungsi yang diinginkan pada rangka karbon yang diinginkan juga. Dalam banyak kasus, gugus fungsi yang diinginkan dapat dihasilkan sebagai konsekuensi dari reaksi dimana kerangka yang diinginkan itu sendiri dihasilkan.

Pilihan rute terbaik biasanya dibuat dengan mempertimbangkan :

1. Ketersediaan bahan awal

2. Kesederhanaan berbagai langkah dan skala sintesis

3. Jumlah langkah pemisahan yang terlibat

4. Hasil dari setiap langkah

5. Kemudahan pemisahan dan pemurnian produk yang diinginkan dari produk samping dan stereoisomernya.

B. Starting Materials (Bahan dasar)

Bahan awal organik termurah yang tersedia adalah metana, etena, etin, propena, butena, benzena, dan metilbenzena (toluena). Banyak bahan kimia yang dapat disiapkan dengan mudah dan hasil yang tinggi dari salah satu hidrokarbon tersebut. Alasan lainnya karena relatif tidak mahal dan banyak tersedia.

7.3 Some Principles in Control of Stereochemistry

Stereokontrol untuk cincin sikloheksana dalam kimia organik sebagian besar difokuskan pada posisi preferensial aksial/ekuatorial substituen pada cincin. Stereokontrol makrosiklik difokuskan pada pemodelan substitusi dan reaksi dari cincin dalam kimia organik, dimana unsur-unsur stereogenik jarak jauh memberikan pengaruh konformasi yang cukup untuk mengarahkan hasil reaksi.

Dalam reaksi stereokimia, jika terdapat diastereomer maka sebaiknya dipisahkan terlebih dahulu sebelum dilakukan tahapan reaksi berikutnya agar produk reaksi menjadi 96% enantiomer saja atau maksudnya untuk mengurangi keberadaan enantiomer baru dari diastereomer produk asli. Hal ini menunjukkan betapa pentingnya memisahkan diastereomer itu sehingga diastereomer bisa menjadi 0% dan enantiomer produk asli menjadi optimum.

7.4 Problem of substituents and stereoisomers

Situasi menjadi kompleks ketika kemungkinan isomer yang tidak diinginkan akan dihasilkan juga pada langkah-langkah sintesis yang berbeda. Reaksi yang menghasilkan isomer tunggal (reaksi diastereospesifik) dalam hasil yang baik lebih disukai. Beberapa reaksi seperti Diels-Alder menghasilkan beberapa stereopoint (titik dimana stereoisomer dihasilkan) secara bersamaan dalam satu langkah dengan cara yang sangat dapat diprediksi. Namun, senyawa murni pada step terakhir reaksi biasanya masih memiliki 50% enansiomer yang tidak diinginkan, sehingga dapat menyebabkan penurunan drastis dalam efisiensi rute. Sehingga diinginkan untuk memisahkan isomer optik sedini mungkin sepanjang rute sintetis. Caranya dengan Chiron Approach, dimana bahan awal yang tepat dipilih dari 'kolam kiral' yang tersedia dengan mudah.

Sintesis adalah proses konstruksi yang dapat melibatkan penguban molekul sederhana atau molekul yang tersedia secara komersial menjadi molekul kompleks menggunakan reagen spesifik yang terkait dengan reaksi yang dikenal dalam skema retrosintetik. Pendekatan ini dapat digunakan dalam bidang farmasi, agrokimia, pewarnaan, polimer dan parfum. Langkah yang digunakan untuk mempelajari sintesis senyawa organik tidak hanya terfokus pada keberhasilan intelektual dalam mensintesis senyawa dengan jalur yang kompleks saja, melainkan juga harus mempertimbangkan perspektif yang lebih luas, yaitu industri vs sintesis laboratorium , keterbatasan waktu, pertimbangan teknisekonomis, dan perbedaan mendasar dari kriteria yang akan digunakan dalam pemilihan metode sintesis. Stereokimia sintesis merupakan sebuah subdisiplin kimia yang melibatkan studi tentang penataan ruang relatif atom yang membentuk struktur molekul dan manipulasi dapat memanipulasinya. Cabang penting dari stereokimia adalah studi tentang molekul kiral. Stereokimia dapat berpengaruh terhadap stereoselektivitas, misalnya reaksi dengan pereaksi organoboran khiral, yang memungkinkan stereoselektivitas yang sangat baik dalam beberapa sintesis asimetris. Desain sintesis melibatkan proses kerjasama intektual. Keberhasilannya bergantung pada cara berpikir menggunakan analisis retrosintetik, pengetahuan dan pengalaman dalam sintesis organik.

A.  Analisis Retrosintetik

Analisis retrosintetik (retrosintesis) adalah teknik untuk merencanakan sintesis, terutama molekul organik kompleks, di mana molekul target kompleks (TM) direduksi menjadi urutan struktur yang semakin sederhana di sepanjang jalur yang pada akhirnya mengarah pada identifikasi yang sederhana atau secara komersial tersedia sebagai bahan awal (SM) dari mana sintesis kimia kemudian dapat dikembangkan. Analisis retrosintesis ini diarahkan untuk penyederhanaan molekular, Corey telah menjelaskan mengenai 5 jenis strategi utama dalam penyederhanaan tersebut yakni :

1.    Strategi berbasis kelompok fungsional

Gugus fungsi dalam struktur target yang dapat diarahkan dalam beberapa cara diantaranya melalui penghapusan fungsi reaktif dan masked,  diskoneksi berdasarkan tempat gugus fungsi, rekoneksi gugus fungsi untuk membentuk cincin secara retrosintesis.

2.    Strategi topologi

Diskoneksi atau “strategic bonds” mampu menyebabkan terjadinya penyederhaan molekular utama. Terdapat beberapa jenis strategic bond yaitu : ikatan dalam sistem cincin polisiklik, ikatan dalam sistem cincin polifused, pasangan ikatan dalam sistem cincin, ikatan yang menghubungkan rantai ke cincin, ikatan yang menghubungkan rantai ke rantai lain, dan ikatan yang menghubungkan rantai ke gugus funsgi.

3.    Strategi berbasis struktur

Sebuah panduan yang sangat berguna untuk analisis retrosintetik dapat diberikan oleh penerapan transformasi yang mampu menyederhanakan sesuai dengan reaksi yang menghasilkan peningkatan kompleksitas yang cukup besar. Seringkali aplikasi seperti ini disarankan oleh adanya cincin (difungsionalisasi) ukuran tertentu dalam molekul target. Beberapa transformasi yang menyederhanakan menyederhanakan adalah reaksi diels-aldol, halolaktonisasi dan ain-lain.

Rencana sintetis yang dihasilkan dari analisis retrosintetik akan menjadi peta jalan untuk memandu sintesis molekul target. Ada dua tahap yang telah memberikan kontribusi besar pada kemajuan strategi sintesis yaitu: konsep sinton dan konsep inversi polaritas. Analisis retrosintetik dari setiap molekul target harus didasarkan pada reaksi kimia yang diketahui, hal itu agar memperbesar  peluang nyata untuk diterjemahkan ke dalam sintesis kimia. Analisis ini didasarkan pada reaksi yang diketahui (misalnya reaksi Wittig, oksidasi, reduksi, dan lain-lain). Seperti berikut :

B.  Perencanaan Sintetis

Ketika mengevaluasi berbagai skema retrosintetik dari molekul target, penting untuk mengenali fitur strategis dari molekul yang harus diperhatikan oleh sintesis. Pertimbangkan sintesis kimiawi dari Muscalure untuk menghargai bagaimana dua rencana retrosintetik cocok, tetapi yang paling penting adalah perhatikan penggunaan reagen spesifik yang mengubah intermediet dalam skema retrosintetik pada molekul target. Sintesis dapat dikelompokkan menjadi dua kategori besar yaitu : sintes linear dan sintetik konvergen. Analisis retrosintetik dan perencanaan sintetis membutuhkan pelatihan (pengetahuan tentang kimia) dan pengalaman (aplikasi praktis dari kimia). Rencana sintetis yang baik harus mempertimbangkan keuntungan dari sintesis konvergen, jika mungkin, lebih linier perpaduan.

C.  Strategi Retrosintetik

Konsep polaritas ikatan dalam kelompok fungsional adalah kepentingan utama dalam pemutusan. Pemutusan ikatan berdasarkan polaritas bawaan ini dapat terjadi mengarah pada dua pasang fragmen ideal (imajiner) yang disebut sinton dari mana kelompok fungsional dapat dihasilkan. Ada beberapa strategi dalam perencanaan sintetis

1.   Strive for success and good cost management

Dalam merencanakan sintesis menghasilkan sejumlah besar jalur retrosintetik ke molekul target: jalur retrosintetik ini untuk mengidentifikasi di antara rute sintetis yang optimal menggunakan reagen yang tersedia secara komersial dan murah.

2.   Convergent vs Linear synthesis

Ketika mempertimbangkan pemutusan dalam analisis retrosintetik dari molekul target yang kompleks, cobalah (jika mungkin) untuk membagi molekul menjadi dua bagian pada ikatan yang nyaman atau cocok atau sesuai. Ini akan memungkinkan perumusan sintesis konvergen dengan beberapa mini-sintesis yang mengarah ke molekul target.

3.   Aim for disconnections that lead to the greatest simplification of the target molecule

Mengingat pilihan pemutusan mungkin, yang terletak di titik-titik cabang atau pada cincin lebih strategis karena mereka biasanya memberikan fragmen rantai lurus yang lebih cenderung tersedia secara komersial atau yang hanya disiapkan.

4.   Identify and exploit any inherent symmetry in a target molecule

Memanfaatkan simetri di TM atau intermedietnya dapat secara dramatis menyederhanakan retrosintesisnya. Ini juga dapat memberikan kesempatan untuk mengidentifikasi jalur konvergen dalam sintesis.

5.   Introduce reactve functional groups at a late stage in the synthesis

Seringkali sulit untuk secara selektif bereaksi pada gugus fungsi yang kurang reaktif ketika fungsi yang lebih reaktif hadir dalam molekul yang sama. Kelompok-kelompok fungsional reaktif seperti itu biasanya termasuk yang pertama terputus selama analisis retrosintetik. Analisis retrosintetik asam 2,4-dichlorophenoxyacetic (2,4-D), herbisida umum untuk kontrol gulma berdaun lebar, ditunjukkan di bawah ini:

Permasalahan:

1. Stereocontrol dapat dicapai melalui kontrol mekanistik atau kontrol substrat, bagaimana mekanisme dari hal tersebut dan apa kegunaan dari stereocontrol ini? 

2. Permasalahan dalam sintesis pada dasarnya adalah masalah dalam desain dan perencanaan. Mengingat sintesis hanya menghasilkan 1 senyawa organik tertentu, dimana senyawa target telah didefinisikan secara tepat, baik sebagai struktur maupun stereokimia. Maka selalu ada berbagai cara agar tujuan tersebut dapat dicapai yaitu melalui penggunaan bahan awal yang sama atau yang berbeda. Pertanyaannya, bagaimana langkah dari sintesis tersebut dan bahan apa yang sebaiknya digunakan? 

3. Dalam reaksi stereokimia, jika terdapat diastereomer maka sebaiknya dipisahkan terlebih dahulu sebelum dilakukan tahapan reaksi berikutnya, mengapa hal tersebut perlu dilakukan? 

4. senyawa murni pada step terakhir reaksi biasanya masih memiliki 50% enansiomer yang tidak diinginkan, sehingga dapat menyebabkan penurunan drastis dalam efisiensi rute. Sehingga diinginkan untuk memisahkan isomer optik sedini mungkin sepanjang rute sintetis, bagaimana cara memisahkan hal tersebut?